Mutacja FOXL2 w guzowatych komórkach jajnika ad 7

Dwa z tych nowotworów miały profile immunohistochemiczne, różniące się od większości GCT, co sugerowało, że nie były one prawdziwymi GCT, ale raczej morficznymi morfologiami. Wybraliśmy GCT do tego badania na podstawie mikroskopii świetlnej (odzwierciedlającej aktualną praktykę diagnostyczną), a nie na podstawie profili immunobarwienia; gdybyśmy wzięli pod uwagę immunobarwienie, wykluczylibyśmy te dwa nowotwory. FOXL2 należy do rodziny czynników transkrypcyjnych o typie widełkowo-skrzydlata-helisa, zawierającym wysoce konserwatywną domenę z widelcem wiążącym DNA. Jest to jeden z najwcześniejszych czynników różnicowania jajników, a jego ekspresja trwa do wieku dorosłego. FOXL2 jest niezbędny do normalnego rozwoju komórek ziarnistych22, 23 i wykazuje silną ekspresję w komórkach ziarnistych i umiarkowaną ekspresję w komórkach zrębu; w oocytach nie wykryto ekspresji.22,24 Opisano niewiele celów FOXL2; wykazano, że odgrywa rolę, jako część kompleksu AP1-SMAD3-SMAD4, w aktywacji transkrypcji GNRHR (kodującej receptor hormonu uwalniającego gonadotropiny) w komórkach przysadki i represji transkrypcji STAR (kodującej steroidogenne ostre białko regulatorowe). ) w jajniku dorosłym.25,26 Proliferacja i różnicowanie komórek Granulosa jest regulowane, co najmniej częściowo, poprzez transformację sygnalizacji receptora czynnika wzrostu . poprzez SMAD2 i SMAD3.26.
Do dnia dzisiejszego wszystkie mutacje opisane w FOXL2 są mutacjami powodującymi utratę funkcji linii zarodkowej i są związane z zespołem opuchlizny powieki-epicanthus inversus27, 28 z pierwotną niewydolnością jajników (w szczególności z uszkodzeniem komórek ziarnistych29). Podobnie jak w przypadku mutacji JAK2 w przypadku czerwienicy prawdziwej, 30 mutacji w FOXL2 jest obecnych w znacznej większości guzów ziarnistych typu dorosłego typu dorosłego i wiąże się z podstawieniem jednej zasady. Cys 134 znajduje się na powierzchni domeny wiążącej DNA widełek; modelowanie sugeruje, że zastąpienie tryptofanu cysteiną nie zakłóca składania tej domeny lub jej interakcji z DNA (ryc. 9 w dodatkowym dodatku). W związku z tym spekulujemy, że jego patogenność wynika z innych mechanizmów, takich jak zmiana jednego lub więcej interakcji między FOXL2 i innymi białkami. Wykluczyliśmy błędną lokalizację zmutowanego białka jako prawdopodobną przyczynę jego patogeniczności, pokazując, że FOXL2 jest obecny w jądrach GCT (Figura 4), które są heterozygotyczne lub wydają się hemizygotyczne lub homozygotyczne pod względem mutacji 402C . G (tabela 2 w Dodatku Uzupełniającym).
Sekwencjonowanie nowej generacji zostało wykorzystane do scharakteryzowania mutacji i ekspresji genów w liniach komórkowych oraz do identyfikacji mutacji u pacjentów z ostrą białaczką szpikową.12,13,31 Na podstawie tych badań i innych, zasugerowano, że złożoność genomu nowotwory są tak skrajne, że badania sekwencjonowania całego genomu muszą być przeprowadzane na dużej głębokości i muszą obejmować kilkaset nowotworów dowolnego typu, aby uzyskać dane, które można interpretować klinicznie lub biologicznie.11,14,15 Jednak nasze dane sugerują, że dla niektórych guzy (najprawdopodobniej proste cytogenetycznie i jednorodne klinicznie, takie jak GCT), wzorzec mutacji somatycznych jest nawracający i ograniczony, a zatem można go analizować, badając niewielką liczbę próbek Ponieważ transkryptomy są mniej złożone i 50 do 100 razy mniejsze od genomów, zaproponowano sekwencjonowanie transkryptów, w przeciwieństwie do genomów, jako skuteczniejszej metody wyszukiwania mutacji wyrażanych przez RNA.12 Nasze badanie popiera tę propozycję. Takie podejście nie może wykryć pewnych typów mutacji, takich jak niekodujące zmiany i mutacje, które ulegają rozpadowi z udziałem nonsensu.
Rozpoznanie GCT może być trudne, a leczenie tego nowotworu jest niespecyficzne i często nieskuteczne. Spekulujemy, że testy na obecność mutacji FOXL2 402C . G mogą poprawić diagnozę w problematycznych przypadkach i prowadzić do bardziej ukierunkowanych terapii. Ponadto nowe informacje na temat przyczyny tej choroby można uzyskać z przyszłych badań nad funkcją tej mutacji.
[podobne: Upadłość transgraniczna, łokieć golfisty, skręcenie stawu skokowego ]

Powiązane tematy z artykułem: łokieć golfisty skręcenie stawu skokowego Upadłość transgraniczna